迄今为止,尚无前瞻性数据比较PARP抑制剂联合贝伐珠单抗或其他抗血管生成药物与单独使用PARP抑制剂的疗效。尽管PARP抑制剂和抗血管生成药单药或联合已获批准作为晚期卵巢癌患者的一线维持治疗,但基于不同的生物标志物状态,哪些患者从联合治疗中获益最大,以及在BRCA突变及HRD阳性人群中,PARP抑制剂加用抗血管药物是否能在PARP抑制剂单药基础之上进一步获益,仍有待确定。为回答这些问题,FZOCUS-1研究应运而生。

本研究旨在比较氟唑帕利(PARP抑制剂)联合阿帕替尼(血管内皮生长因子受体2抑制剂)与氟唑帕利单药或安慰剂作为晚期卵巢癌患者一线维持治疗的疗效和安全性,明确哪些患者从联合治疗中获益最大,哪些患者使用单药治疗即可带来最优获益。

674例患者随机分组,269例接受氟唑帕利联合阿帕替尼治疗,269例接受氟唑帕利单药治疗,136例接受安慰剂治疗。截止2024年11月1日最终分析时,共评估了385例PFS事件,中位随访40个月。主要终点是盲法独立评审委员会(BIRC)根据RECIST1.1标准评估的PFS。

PARP抑制剂和抗血管生成药物在晚期卵巢癌患者一线维持治疗中发挥着关键作用。在中国,无论BRCA状态如何,氟唑帕利已获批用于晚期卵巢癌患者的一线维持治疗,且适应症已进入2025年国家医保。然而,基于不同的生物标志物状态,哪些患者能从联合治疗中获益最大仍有待确定。FZOCUS-1研究给出了自己的答案。

与安慰剂相比,氟唑帕利单药治疗在BRCA1/2突变亚组(中位PFS:47.8个月 vs. 16.6个月,HR=0.51,95%Cl 0.30～0.86)、BRCA1/2野生型亚组(中位PFS:22.0个月 vs. 8.4个月,HR=0.60,95%Cl 0.44～0.82)中均显著延长了PFS。这些发现与奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利和塞纳帕利等其他PARP抑制剂作为单药一线维持治疗的研究结果一致;在BRCA突变人群中,其HR范围为0.33～0.46;在BRCA1/2野生型人群中,其HR范围为0.43～0.65。

在FZOCUS-1研究中,氟唑帕利联合阿帕替尼组的中位PFS为26.9个月,这与PAOLA-1研究中奥拉帕利联合贝伐珠单抗组22.1个月、OVARIO研究中尼拉帕利联合贝伐珠单抗组19.6个月的中位PFS相当。FZOCUS-1是首个比较PARP抑制剂联合抗血管生成药物与PARP抑制剂单药的研究。在HRD阳性亚组(含gBRCA1/2突变患者)中,联合方案相对于单药治疗并未带来额外生存获益(中位PFS:34.1个月 vs. 35.8个月,HR=1.09,95%CI 0.83～1.44)。

这一结果表明,在HRD阳性亚组(含gBRCA1/2突变患者)中,联合使用抗血管生成药物(本研究中为阿帕替尼)与PARP抑制剂氟唑帕利未能进一步提升疗效。这与PAOLA-1研究结果相反。AGO-OVAR 28、NIRVANA-1及NRG-GY036研究正在直接比较尼拉帕利或奥拉帕利联合贝伐珠单抗与PARP抑制剂单药治疗的疗效,期待这些研究的后续数据。

在PAOLA-1研究的HRP亚组中,PARP抑制剂联合贝伐珠单抗与单用贝伐珠单抗在PFS方面没有显著差异。与其相反,FZOCUS-1研究提示,在HRP患者中,氟唑帕利联合阿帕替尼在PFS方面显示出优于单用氟唑帕利的趋势,中位PFS 延长了5.6个月(16.6个月 vs. 11.0个月)。HRP患者中的这种潜在获益趋势与PARP抑制剂和抗血管生成药物的作用机制一致。

通过DNA修复合成致死机制,PARP抑制剂单药治疗在HRD阳性肿瘤中效果最好。相反,HRP肿瘤由于其DNA修复作用完整,对PARP抑制剂单药治疗具有固有耐药性。抗血管生成药物通过诱导缺氧和影响同源重组修复来破坏肿瘤血管生成。因此,PARP抑制剂加用抗血管生成药物可能恢复HRP肿瘤对PARP抑制剂的敏感性,从而与单药治疗相比,联合治疗可增强抗肿瘤活性。

FZOCUS-1研究首次表明,在BRCA突变或HRD阳性卵巢癌患者中,氟唑帕利联合阿帕替尼未带来额外的PFS获益,氟唑帕利单药治疗已具备充分疗效,推荐氟唑帕利单药方案在HRD阳性人群使用。FZOCUS-1研究的最终分析证实,PARP抑制剂氟唑帕利是晚期卵巢癌患者一线维持治疗的有效选择,可显著延长全人群PFS。而对于传统上治疗选择有限的HRP患者,联合方案显示出改善PFS的趋势,为这一人群提供了新的精准治疗方向。

综上,FZOCUS-1研究首次在III期临床试验中直接比较了PARP抑制剂联合抗血管方案与PARP抑制剂单药,为晚期卵巢癌患者一线维持治疗的精准决策提供了高级别中国证据,具有重要的临床指导意义。

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