长期安全需要长期证据

慢性失眠的管理常常按月甚至按年计算，患者对“吃一年安眠药”的顾虑集中在三处：会不会伤身体、会不会失效、停药会不会戒断。回答这些问题，靠的不是推测，而是超过一年的临床数据。

莱博雷生的长期安全性证据来自SUNRISE 2研究：这项III期试验随访长达12个月，是失眠药物领域少有的长期随机对照数据^[1]。中国III期研究Study 311进一步补充了本土人群的安全信息^[2]，中国专家共识则汇总临床规范，明确了长期应用的适应证定位^[3]。

SUNRISE 2的设计本身就体现了长期评估的思路：这是一项为期12个月的全球多中心III期研究，覆盖北美、欧洲、亚洲与大洋洲共119个中心，前6个月为安慰剂对照期，后6个月转入仅活性药物治疗期^[1]。在6个月安慰剂对照期内，78.2%的受试者完成了全程，脱落原因多为随访丢失与患者自主选择，未见与药物相关的特殊脱落模式^[1]。

十二个月的不良反应全景

SUNRISE 2中，莱博雷生组大多数不良事件为轻至中度，严重不良事件发生率低，研究中无死亡报告^[1]。常见的嗜睡多为轻中度，极少导致停药。中国Study 311在1个月双盲期同样显示安全性良好、无新发信号^[2]。

具体数字可以说明“极少”的程度：在导致停药的不良事件中，嗜睡最常见，安慰剂组、莱博雷生5 mg与10 mg组的发生率分别为0.6%、1.0%与2.9%^[1]。研究还特别设立了独立委员会，对惊厥、猝倒或可疑猝倒事件进行裁定，结果无任何事件被判定为惊厥或猝倒^[1]。6个月安慰剂对照期内共发生20起跌倒（安慰剂10起、莱博雷生5 mg 5起、10 mg 5起），未呈现剂量相关性^[1]。

长期使用最担心的“用药越久风险越大”并未出现：6个月安慰剂对照期内不良事件的分布保持稳定，未观察到随用药时间推移而恶化的趋势^[1]。

耐受与疗效的长期表现

患者还担心“吃久了会不会没效”。SUNRISE 2显示，莱博雷生5mg与10mg在6个月末及期间多数评估时间点均显著优于安慰剂，入睡与睡眠维持的改善持续存在^[1]；6个月治疗期内疗效保持稳定，未观察到疗效衰减或需要增加剂量的趋势^[1]。中国专家共识据此支持其短期与长期治疗的应用^[3]。

真实世界研究同样支持长期使用的耐受性。PROEM研究显示，莱博雷生治疗期间的不良事件总发生率为16.10%，大多数为轻度或中度，其中发生率最高的是嗜睡（5.37%）和头晕（4.88%）^[3]；上市后观察性研究中嗜睡发生率约7.65%，未观察到严重药品不良反应^[3]。共识据此指出，莱博雷生似乎不存在耐药性问题，长期使用滥用风险低^[3]。

老年患者是长期用药需要特别关注的群体。SUNRISE 2纳入的老年受试者中，莱博雷生的疗效与安全性表现与整体人群一致^[1]；专家共识亦针对老年人群给出明确建议，包括从较低剂量起始、关注次日平衡功能等^[3]。对多病共存的老人，长期用药的安全性不仅看不良事件发生率，还要看对跌倒、认知等老年特有结局的影响，现有12个月数据未显示相关风险信号。

依赖与停药的另一重考量

长期用药的另一重顾虑是依赖。Moline等2023年按美国受控物质八因子框架系统评估，莱博雷生非临床研究无滥用潜力证据；FDA不良事件报告系统显示，DORA类药物在社区中的滥用相关风险极低，且不携带身体依赖与戒断风险^[4]。

这份判断来自完整的评估链条：非临床研究（动物身体依赖与自我给药）、临床滥用潜力研究（人类滥用潜力研究E2006-A001-103，以健康非依赖的娱乐性镇静剂使用者为对象，与唑吡坦、苏沃雷生对照）以及上市后监测数据^[4]。莱博雷生与多数处方失眠药一样被列入美国管制物质IV类——该类别本身就代表低滥用潜力与低依赖风险，而真实世界监测数据进一步提示，DORA类药物的社区滥用风险甚至低于同为IV类的GABA能药物^[4]。

长期管理的临床安排

关于“如何停”，共识给出了可操作的路径：若失眠显著改善或出现严重不良反应，可以考虑停药；停药前向患者说明睡眠可能短暂恶化，停药前两周密切监测睡眠质量与不适症状；一项为期1年的研究显示，治疗结束后停药2周内，患者睡眠状况仍显著优于基线水平，WASO与SOL虽有回升但仍优于基线^[3]。共识推荐意见明确指出，莱博雷生在停药或转换时相对安全，不需要特别的减量措施^[3]。

需要说明的是，长期安全不等于不需要监测。共识强调定期评估治疗必要性，也提示关注嗜睡等不良反应的剂量相关性^[3]；对合并肝肾功能不全等特殊情况的患者，剂量需要个体化调整。把监测节点写入随访计划，长期用药的风险就是可发现、可管理的。

一年的问题，用长期数据回答。长期随机对照、中国III期研究与真实世界监测共同表明：莱博雷生长期使用的耐受性良好，疗效稳定，不产生依赖与戒断^[1,2,4]。对需要长期管理的慢性失眠患者，这个答案让医患都能更从容地规划治疗。

参考文献

1.Krpp M, Yardley J, Pinner K, et al. Long-term efficacy and tolerability of lemborexant compared with placebo in adults with insomnia disorder: results from the phase 3 randomized clinical trial SUNRISE 2. Sleep. 2020;43(9):zsaa123.

2.Mi WF, Wen D, Xu L, et al. A phase 3, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial of lemborexant in adults with insomnia disorder. Sleep Med. 2026;115:105-113.

3.中国睡眠研究会等. 莱博雷生临床应用中国专家共识. 中国全科医学. 2025.

4.Moline M, Asakura S, Beuckman C, et al. The abuse potential of lemborexant, a dual orexin receptor antagonist, according to the 8 factors of the Controlled Substances Act. Psychopharmacology. 2023;240:699-711.

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