一位携带EGFR 20号外显子插入突变（ex20ins）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在使用一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）之后疾病进展，下一步还能不能继续用TKI？伏美替尼的ex20ins适应症于2026年2月在中国获批，适用人群界定为既往在含铂化疗期间或之后进展、或不能耐受含铂化疗的患者[1]，推荐剂量为240 mg每日一次[2]；既然这份人群界定没有回答前序TKI——包括专门针对ex20ins开发的TKI——进展之后再换另一种TKI能否再次控制疾病，答案就要从实际发生的病程里找。这个问题同样出现在既往TKI治疗后的PACC患者身上：他们的前一种TKI也会失去控制，之后要面对的还是能不能换另一种TKI、还能不能再次控制疾病。三个已发表的病例分别记录了这样的经过——其中两例是ex20ins患者，一例在第六线治疗中获得再次部分缓解（PR），另一例在三代TKI奥希替尼进展后获得长期疾病控制；第三例是复合PACC患者，以联合方案维持疾病稳定（SD）超过10个月。三位患者的前序TKI经历几乎没有重叠：前序药物不同，缓解的深度与维持时间不同，进展时伴随的情况也不同。前一种TKI以什么方式失去控制，很大程度上决定了换药时要解决什么问题，也决定了再次控制的机会从哪里来。

一、三次再次控制：先看发生了什么

病例一携带P772_H773insGNP，一种落在C螺旋下游767–772位近环区的插入[3]。他于2022年1月经二代测序（NGS）确认该突变（合并RB1、TP53突变及AKT1扩增），此后转入多线治疗，其中第二线是专门针对ex20ins开发的三代TKI舒沃替尼：2022年2月从300 mg起步，因严重肝功能异常减量至200 mg，最佳疗效PR，约4个月后影像进展[3]。2024年5月，在五线治疗之后，经文献复习与专家讨论，伏美替尼作为第六线启用（剂量原文未报告）；同年7月CT即显示右肺原发灶及转移灶缩小、评估为PR，截至2025年3月末次随访仍在继续治疗，作者报告的无进展生存期（PFS）为10.5个月[3]。

病例二携带另一种近环插入A767_V769dup，走的是"同一代际内换药"的路径[4]。她在初始一个周期含铂双药化疗后，因NGS结果回报而未再继续化疗，转为接受超说明书高剂量奥希替尼160 mg每日一次作为一线治疗（当时无可及的ex20ins针对性药物），用药2个月即获影像学缓解并长期维持，12个月后影像进展；多学科讨论后换用伏美替尼240 mg每日一次。疾病在此后约11个月间保持影像学稳定；2022年10月与2023年8月两次左侧胸腔积液复发均按局部事件处理（引流，后一次加胸腔内贝伐珠单抗），全身方案未动、均未判定进展。截至2023年11月末次随访全身评估仍为SD，换药后的疾病控制累计约两年，自诊断起总生存约37个月[4]。

病例三的起点又不同：V774M+S768I复合突变[5]。确诊时液体活检的EGFR变异仅见S768I；经胸腔热灌注化疗控制恶性胸腔积液后，自2022年9月起接受二代TKI阿法替尼40 mg联合贝伐珠单抗，同月的随访影像即显示肺内病灶与脑转移灶缩小（PR）。2023年5月右侧胸腔积液复发，提示可能对阿法替尼耐药，同期复查液体活检在既有S768I之外新检出V774M（突变丰度9.37%）[5]。治疗随即换为伏美替尼80 mg每日一次联合贝伐珠单抗：与换药前相比，2024年7月的CT显示胸腔积液减少、肺部病灶与淋巴结缩小、脑转移灶数目明显减少，但缩小未达PR标准，历次疗效评估均为SD，作者按数据截点报告PFS超过10个月（原文未给出截点具体日期），末次随访时患者仍在该联合方案中维持治疗[5]。

三段控制的前序经历差别很大：前序药物分别是专门针对ex20ins的TKI、另一种三代TKI与二代TKI，失去控制的方式也各不相同——舒沃替尼因毒性减量、缓解只维持约4个月，奥希替尼缓解12个月后进展，阿法替尼耐药时还检出了新的变异。伏美替尼在三种情境之后都重新取得了控制，但三次机会分别由什么支撑，要把三例的变异、前序反应与实际方案放在一起才看得出来。

二、三例差别在哪里：变异、前序反应与方案

表1 三例经治患者的前序经历与伏美替尼阶段

表注：三例均为个案记录；控制时间各自按原文疗效口径报告（PR或SD，病例二的两次积液按局部事件处理、未判进展），不能跨例相加或比较优劣。

先看变异。两例ex20ins都是近环插入，病例三则属另一类结构：V774M位于αC螺旋C末端的内面，属于使P环与αC螺旋压缩的PACC突变，与外显子20少见点突变S768I构成复合[5]。变异类型不同，"再次控制"在机制上的落点也不同：对近环插入，问题是变形的口袋能否被另一种分子重新占住；对复合PACC的病例三，问题还包括其联合方案中贝伐珠单抗承担的份额。

前序药物给过怎样的反应，是三例之间分量最重的差别。病例一在舒沃替尼上的记录是PR但仅约4个月，且因严重肝功能异常无法足量。把这样的经过称作"耐药"，依据的是临床过程——缓解只维持约4个月、毒性封住了加量余地——而不是分子检测找到的耐药机制[3]。这个区分直接改变换药的含义：换用伏美替尼的理由是"前一种ex20ins药物没能带来充分的缓解与耐受"，而不是"这类变异对TKI无效"——恰恰相反，舒沃替尼下曾经达到PR，说明这个变异本身可以被三代TKI抑制。病例二的前序PR维持了12个月，讲的是同一件事的另一半：既然变异对三代TKI的抑制有反应，进展之后的问题就变成同一插入对另一种具体分子是否同样敏感，换用伏美替尼能否凭借对这个变异的活性重新建立抑制。病例三最特殊：前序耐药伴随变异背景本身的变化——新检出的V774M既是耐药的可疑信号，也是后续方案必须连同评估的新靶点；又因为贝伐珠单抗贯穿前后两个阶段，这例的获益只能以"伏美替尼联合贝伐珠单抗"的完整方案来定义，不能全部记在单一药物头上[5]。

换药时的方案同样随前序经历而定：病例二在奥希替尼进展后换用伏美替尼240 mg每日一次（2021年11月，当时ex20ins适应症尚未获批），换药后约11个月的影像稳定就是在这套方案下取得的；病例三的方案把阿法替尼阶段已在使用的贝伐珠单抗原样带入伏美替尼阶段（两阶段均为15 mg/kg每3周），80 mg的剂量依据原文未报告；病例一的剂量原文未报告，这次换药的依据落在变异与前序反应上[3]。至于结果，三段控制时间的性质并不相同——按实体瘤疗效评价标准（RECIST），PR意味着肿瘤缩小达标，SD意味着稳定未进展——但在"前序TKI之后再获得一段以月计的控制"这一点上，三例相互印证（图1）。

图1 三例的前序TKI阶段与伏美替尼阶段时间对照[3-5]。条带按原文报告节点绘制：病例一的伏美替尼条带自2024年5月17日启用至2025年3月末次随访（作者报告PFS 10.5个月）；病例二换药具体日期未见于原文正文，条带自进展评估日（2021年11月24日）起示意，以2023年11月末次随访为端点，其间影像稳定约11个月，两次胸腔积液按局部事件处理、未判定进展；病例三的阿法替尼阶段原文仅记起始月份（2022年9月），条带按月精度示意；伏美替尼条带至2024年7月16日，即原文所记六疗程联合治疗区间（2023年5月6日至2024年7月16日）的终点；末次疗效评估CT为2024年7月25日，属评估时点而非条带终点。三例控制时间的判定口径不同，条带不用于跨例比较时长。

三、换一种TKI为什么仍值得尝试：来自药理的依据

换一种分子为什么仍可能重新起效？同条件药理实验给出了分子层面的依据。在同一套Ba/F3模型体系中，比较指标是突变型/野生型IC50比值（IC50即半数抑制浓度；比值越低，说明抑制突变靶点所需的浓度相对越低、对野生型的影响相对越小，安全余地越大）：在最常见的（频率大于1%）ex20ins与PACC模型中，伏美替尼的比值在6种ex20ins模型中全部优于奥希替尼，在9种PACC模型中的7种（78%）亦优于奥希替尼——仅有的例外都在复合突变模型上，E709A+G719S的比值不及奥希替尼，G719A+L861Q则对两种药物均不敏感[6]。这两个例外都是特定的其他复合变异，并不包括病例三的V774M+S768I；模型上的例外也不否定病例三实际取得的控制——该例的获益以伏美替尼联合贝伐珠单抗的完整方案来定义。另一项研究用覆盖螺旋区、近环与远环的ex20ins细胞面板给出同一方向的量级：伏美替尼平均IC50为48 nmol/L，活性代谢产物AST5902为98 nmol/L，而奥希替尼为206 nmol/L[7]；在D770_N771insNPG的共晶结构中，插入引起的构象变化把C螺旋锁在内侧、挡住ATP结合口袋的入口，而伏美替尼的三氟乙氧基与Lys728末端氨基形成距离3.89 的卤键，提示其结合较奥希替尼更稳固[7]。这些比较都在同一种突变内进行、两种药物各自实测，因此差别可以直接归于分子本身：同属EGFR-TKI，不同分子在变形口袋中的适配与选择性可以实质不同。正因为如此，一种TKI失效并不等于这类变异对TKI到头了——换用另一种具体分子，仍然值得尝试。

选择性还决定了换药时能否把剂量用足。病例二以240 mg启用伏美替尼，这样的剂量空间有明确的药理来源：细胞实验中，母药与AST5902对野生型EGFR细胞的IC50分别为162.6与273.1 nmol/L，而对ex20ins突变模型分别低至31–88与49–150 nmol/L，两个分子对突变靶点的抑制都强于对野生型的抑制[8]；落实到临床剂量，伏美替尼160 mg与240 mg下母药及母药加代谢物的稳态谷浓度覆盖了最常见ex20ins（中位IC50 0.0716 μmol/L）与PACC（0.0022 μmol/L）突变的中位IC50[6]。伏美替尼及代谢产物具有"双重高选择性"，剂量的增加游刃有余，有很宽的剂量窗口。高活性+高选择性，让伏美替尼有了充分的发挥空间。病例二正是凭着这样的空间，在奥希替尼进展之后以240 mg重新建立起约11个月的疾病稳定。

结语

三个病例的再次控制各有来路。病例一说明，专门的ex20ins药物之后仍可能有新的缓解机会，机会连着具体变异（近环GNP）与前序反应特征（缓解仅约4个月、毒性限制剂量）；病例二说明，同为三代TKI进展后，更换具体分子并以240 mg重建控制是走得通的：约11个月的影像稳定之后，两次胸腔积液按局部事件处理、未判进展，全身控制持续累积约两年；病例三说明，复合PACC的获益要连同联合方案与新检出的变异一起评估。合在一起，三段病程把"耐药"从一个笼统的终点还原成三个环环相扣的问题：当一位患者在某种TKI之后进展，耐药后的临床选择就依次由它们决定。首先是这次的变异是什么结构，它决定选药的方向——近环GNP与复合PACC分属两类口袋改变，而同条件药理比较显示，不同分子对变形口袋的适配并不相同，结构不同，方向就不同。方向既定，前一种药物给过怎样的缓解与毒性，预示换药还能兑现多少有效性——两例的前序PR都证明变异本身可以被TKI抑制，换药要校准的只是缓解深度与耐受空间：病例一缓解仅约4个月、毒性封住了加量余地，病例二的PR维持了12个月，正处在预期两端；病例三的前序反应则与新检出的变异纠缠，随下一问的完整方案一并评估。方向与预期都成立，机会最终能否落实，取决于下一步的完整方案：病例二以240 mg用足剂量空间，病例三以伏美替尼联合贝伐珠单抗定义获益——都是在这一步，把再次控制的机会变成可执行的治疗。三个问题依次答完，才谈得上判断还有没有值得争取的控制机会。伏美替尼在这一步的价值是具体的：在多数ex20ins与PACC模型中优于奥希替尼的同条件活性与选择性数据、母药与代谢物的双重高选择性和由此而来的剂量空间，使"再试一种TKI"成为有药理依据、也有病程先例可参照的实际选择。

参考文献

[1] 上海艾力斯医药科技股份有限公司. 2025年年度报告. 2026-04-23披露. 第16页"主要产品——商业化产品：甲磺酸伏美替尼片"（EGFR 20外显子插入突变二线治疗适应症于2026年2月获批及适用人群表述）.

[2] 上海艾力斯医药科技股份有限公司. 甲磺酸伏美替尼片说明书. 2026年2月2日修订. 【用法用量】（晚期EGFR 20外显子插入突变阳性NSCLC成人患者推荐剂量240 mg每天一次口服）.

[3] Wang Y, Zheng J, Wang J, et al. Case report: a rare EGFR 20 insertion variant, P772_H773insGNP mediates resistance to sunvozertinib but is sensitive to furmonertinib. Cancer Manag Res. 2025;17:2277-2285. doi:10.2147/CMAR.S539254

[4] Lu Y, Zhao R, Wang N, et al. Prolonged survival in EGFR exon 20 insertion mutant lung adenocarcinoma: case report of sequential osimertinib and furmonertinib with research trend analysis. Front Med. 2026;12:1677737. doi:10.3389/fmed.2025.1677737

[5] Wang Y, Ren G, Song Z, et al. EGFR p.V774M/p.S768I compound mutation in NSCLC is a good prognostic marker for IPHC- and furmonertinib-based treatment: a case report. Cancer Reports. 2026;9:e70444. doi:10.1002/cnr2.70444

[6] Nilsson MB, Mounir Z, Musib L, et al. Firmonertinib (furmonertinib) is a highly brain-penetrant EGFR inhibitor broadly active against uncommon EGFR mutations, including PACC and exon 20 insertions. AACR Annual Meeting 2024; abstract 1964（会议海报）.

[7] Luo H, Li Q, Liu Q, et al. Discovery and characterization of firmonertinib, a novel EGFR inhibitor with broad activity against both EGFR classical and exon 20 mutations. AACR Annual Meeting 2026; abstract 5871（会议海报）.

[8] Musib L, Kowanetz M, Li Q, et al. Furmonertinib is an oral, irreversible, highly brain-penetrant pan-EGFR mutant inhibitor with activity against classical and atypical EGFR mutations. NACLC 2022会议海报，#79.

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